طوفان سیتوکین چیست و چگونه موجب مرگ بیمار می‌شود؟

بیماریهای همچون کووید-19 و آنفولانزا به علت واکنش شدید سیستم ایمنی به نام طوفان سیتوکین می‌توانند کشنده باشند. سیتوکین‌ها پروتئین‌های کوچکی هستند که بوسیله چندین سلول متفاوت در بدن از جمله آنهایی که در سیستم ایمنی هستند و پاسخ بدن در مقابل عفونت و تحریک التهاب را هماهنگ می‌کنند. اسم سیتوکین از واژه‌های یونانی سیتو به معنای سلول و کینوس به معنای حرکت گرفته شده است.

سندرم آزاد سازی سیتوکین (CRS) مترادف با سندرم طوفان سیتوکین (CSS) یک واکنش التهابی سیستمیک با واسطه سیتوکین است که بوسیله عوامل ایجاد کننده مختلفی تحریک می‌شود و منجر به تظاهر بالینی تب بالا، بیماری غدد لنفاوی،

در سال 1993، گروهی در بوستون احتمالا با توجه به جنگ طوفان صحرا، اصطلاح طوفان سیتوکین را ابداع کردند تا مشاهدات خود را در مورد پیوند در مقابل بیماری میزبان (GVHD) شرح دهند. این اصطلاح بعدا در سال 2002 به عنوان توضیحی در مورد مکانیسم بیماری پانکراتیت ظاهر شد. اولین استفاده از طوفان سیتوکین برای مکانیسم یک بیماری عفونی احتمالا یک سال بعد در سال 2003، در آنسفالوپاتی آنفولانزا مشاهده شد. پس از آن، برای ویروس وارولا و آنفولانزای H5N1 استفاده شد.

گاهی اوقات پاسخ بدن به عفونت می‌تواند بیش از حد پیشروی کند. به عنوان مثال سارس کووید-2 یا همان ویروس همه گیری کووید-19 وارد ریه‌ها می‌شود، پاسخ ایمنی را تحریک می‌کند، جذب کننده سلولهای ایمنی به ناحیه تحت حمله ویروس است و در نتیجه التهاب موضعی ایجاد می‌شود. اما در بعضی از بیماران، سطوح بیش از اندازه یا کنترل نشده سیتوکینها، آزاد می‌شود که بعدا سلولهای ایمنی بیشتری را فعال می‌کند که منجر به التهاب زیاد می‌شوند. این وضعیت می‌تواند به بیمار به طور جدی صدمه زده یا حتی بیمار را بکشد.

طوفانهای سیتوکین فقط برای کووید-19 و آنفولانزا اختلال ایجاد نمی‌کنند بلکه سایر بیماریهای تنفسی ایجاد شده بوسیله کرونا ویروسها همانند سارس و مرس  هم هستند. همچنین با بیماریهای غیر عفونی همانند ام اس و پانکراتیت هم رابطه دارند. این پدیده بعد از شیوع آنفولانزای مرغی H5N1 که به عنوان آنفولانزای پرندگان هم مشهور است، شناخته شدند یعنی همان هنگامی که نرخ بالای مرگ و میر با پاسخ خارج از کنترل سیتوکین مرتبط بود.

طوفان سیتوکین ممکن است مشخص کند که چرا برخی افراد واکنش شدیدی به کرونا ویروس دارند در حالی که سایرین فقط دچار علائمی خفیف می‌شوند. همچنین می‌تواند علت چرایی اثر کمتر این بیماری روی افراد جوان باشد چون سیستم ایمنی آنها کمتر رشد یافته و میزان التهاب ناشی از سیتوکین کمتری را تولید می‌کنند.

در سال 2006، شش مرد جوان در بخش مراقبتهای ویژه دچار نارسایی چندگانه ناشی از پاسخ ایمنی سیتوکین خارج از کنترل به هنگام مطالعه بالینی یک داروی جدید شدند. این عکس العمل فقط 90 دقیقه بعد از دریافت دارو اتفاق افتاد.

سیتوکین‌ها چه هستند

سیتوکین‌ها گروه متنوعی از پروتئینهای کوچکی هستند که بوسیله سلولها به منظور پیام رسانی و ارتباط منتشر می‌شوند. سیتوکین‌های خاصی خود ترشح، بیرون ریز و یا درون ریز هستند و از طریق اتصال گیرنده، بسته به سیتوکین و سلول هدف، می‌تواند پاسخهای مختلفی را ایجاد کنند. چندین فعالیت مهم سیتوکینها، کنترل تکثیر سلولی و تمایز و تنظیم آنژیوژنز و پاسخهای ایمنی و التهابی است.

انواع مهم سیتوکین و عملکرد آنها

بسیاری از سیتوکین‌ها عملکردهای چندگانه و گاهی اوقات غیر مرتبطی دارند که بستگی به سلول هدف یا وجود یا غیاب سیتوکینهای دیگر دارد. بعضی از آنها شباهت توالی محدودی دارند و گیرنده‌های مجزا را درگیر می‌کنند اما سیگنالها را از طریق مسیرهای داخل سلولی مشترک منتقل می‌کنند. به دلیل این تنوع ساختار و عملکرد، طبقه بندی و نامگذاری سیتوکین‌ها یک چالش است.

سیتوکینهای مرتبط با طوفان سیتوکین

اینترفرون‌ها: اینترفرون‌ها یک خانواده از سیتوکینها هستند که نقش اصلی در ایمنی ذاتی در برابر ویروسها و سایر عوامل بیماریزای میکروبی ایفا می‌کنند. آنها بر اساس ویژگی گیرنده شان به سه نوع اصلی طبقه بندی می‌شوند. اینترفرونها به خاطر نوع عملکردشان در درمان بیماریهای ویروسی همچون هپاتیت C و هپاتیت B، انواع خاصی از لوسمی و لنفوم و ام اس استفاده می‌شوند.

اینترلوکین: برخلاف اینترفرونها، اینترلوکینها خانواده متنوعی از تنظیم کننده سیستم ایمنی هستند که در درجه اول در تمایز و فعال سازی سلولهای ایمنی فعالیت می‌کنند. آنها پیش التهابی یا ضد التهابی و ضد التهاب و همانند همه سیتوکینها، انواع متنوعی از پاسخها را ایجاد کنند. نقش اینترلوکین در ابتدا برای اشاره به سیتوکینهای تولید شده  بوسیله لکوسیتها که وظیفه ارتباط بین سلولی دارند، ابتداع شد؛ البته حالا بوسیله انواع سلولها تولید می‌شوند.

کموکین‌ها: بزرگترین خانواده سیتوکینها کموکین‌ها با 44 عضو هستند که متصل به یک یا بیش از 21 گیرنده جفت پروتئین جی هستند. این پروتئینهای ترشح شده کوچک، بسته به فاصله دو سیستئین باقی مانده اول رده بندی بندی می‌شوند. وظیفه کموکینها به عنوان شیمی درمانی برای کنترل مهاجرت سلولها، به ویژه سیستم ایمنی بدن عمل می‌کنند و در فرایندهای متنوع یمانند جنین زایی، پیشرفت و عملکرد سیستم ایمنی بدن و سازگاری ذاتی و متاستاز سرطان نقش دارند. بیشتر کموکینها بوسیله انواع سلولها در پاسخ به عفونت ویروسی یا سایر عفونتهای میکروبی، توضیح داده شده‌اند.

CSF ها: عوامل تحریک کننده کلونی (CSFs) تصور می‌شود که با افزایش تعداد سیتوکین تولید کننده ماکروفاژ در محل االتهاب، عوامل محرک کلونی به عنوان بخشی از تقویت کننده شیب برای دائمی کردن واکنشهای التهابی عمل کنند.

TNF: عامل نکروز تومور (TNF) احتمالا بیش از سایرین شناخته شده است و به شدت در مورد سیتوکینهای پیش التهابی مورد پژوهش قرار گرفته و نقش برجسته‌ای در مقالات مربوط به طوفان سیتوکین دارد. نام عامل نکروز تومور اولین بار در سال 1975 برای یک عامل سرمی سیتوتوکسیک توانا استفاده شد که قادر به ایجاد رگرسیون تومور در موشها است و پس از مدتی گزارش شد که در پاتوژنز مالاریا و سپسیس نقش دارد. این ماده اکنون در بیماریهای ویروسی حاد از جمله بیماریهای ناشی از ویروس آنفولانزا، ویروس دانگی و ویروس ابولا به عنوان یک سیتوکین مرکزی در نظر گرفته می‌شود.

از آوریل 2020 یکی از رازهای بزرگ کرونا ویروس جدید این است که چرا در اکثر افراد موجب بیماری خفیف تا متوسط می‌شود اما یک زیرگروه  دیگر بیماری شدید و حتی کشنده می‌شود. سپسیس، نارسایی تنفسی و سندرم تنگی نفس حاد (ARDS) اختلالات شایع بیماری هستند. . در بسیاری موارد ظاهرا  بیشترین آسیب احتمالا توسط پاسخ نامناسب سیستم ایمنی به عفونت ویروس به وجود می‌آید و نه خود ویروس.

دانشمندان بر این باورند که این سیتوکین‌ها، گواهی بر پاسخ سیستم ایمنی به صورت طوفان سیتوکین هستند که بدن طی آن شروع به حمله به سلولها و بافتها علاوه بر مبارزه با ویروس می‌کند. طوفانهای سیتوکین ظاهرا در بیماریهای خود ایمنی همانند آرتریت جوانان رخ می‌دهد. همچنین به هنگام انواع خاصی از درمان سرطان بروز می‌کنند و ممکن است بوسیله عفونتهایی همانند آنفولانزا تحریک شوند. یک تحقیق در مورد بیمارانی که از آنفولانزا H1N1 مردند، نشان داد که 81% مشخصه‌های طوفان سیتوکین را داشتند. اگر چه ویروسی که باعث کووید-19 شده تنها چند ماه در گردش است اما تحقیقات اولیه نشان می‌دهد که مانند سایر عفونتها، این بیماری نیز ممکن است موجب این نوع مشکل ایمنی فاجعه بار شود و تحقیقات می‌گوید طوفانی که بوجود می‌آورد گردبادی قوی ست.

سلولها چگونه می‌میرند

چندین تحقیق برای بررسی اثرات داروها و ابزار برای توقف سیتوکین‌ها یا پیشگیری از آزادسازی آن در محل اول انجام شده تا از مرگ بیماران بر اثر کووید-19 پیشگیری کنند. موکش کومار متخصص ویروس شناسی و ایمنی شناس در دانشگاه جورجیا در مورد چگونگی پاسخ بدن به ویروسها تحقیق کرده است. یک چیز مشخص که مشخص شده آن است که ویروس به هنگامی عفونی کردن یک سلول خیلی سریع خودش را کپی می‌کند. سلول تحت استرس وارد شده سیگنال درخواست کمک می‌فرستد. وقتی هر سلولی حس کند که یک عامل بیگانه‌ای وجود دارد که به تبع آن اتفاق بدی رخ می‌دهد، پاسخ فوری سلول، کشتن خودش است. این یک مکانیسم محافظتی است به این ترتیب به سلولهای دیگر منتشر نمی‌شود.

انواع خاصی از سیتوکینها، مرگ سلولهای را تحریک می‌کنند. وقتی که سلولهای بسیاری در یک زمان این کار را انجام دهند، مقدار زیادی از بافت می‌میرد. در کووید-19 که بافت اکثرا در ریه است. همینکه بافت تجزیه می‌شود، دیواره‌های ریه‌ها، همان کیسه‌های ریز هوایی سوراخ شده و با مایع پر می‌شود که موجب ذات الریه و نرسیدن اکسیژن به خون می‌شود.

اساسا، اکثر سلولها به دلیل طوفان سیتوکین خواهند مرد. این داخل ریه را می‌خورد. سلولها نمی‌توانند بهبود پیدا کنند. به نر می‌رسد در تعداد زیادی از موارد مرگ و میر، نقش دارد. وقتی که ریه به میزان زیادی صدمه دید، سندرم زجر تنفسی به دنبال آن می‌آید. سپس اندامهای دیگر شروع به نارسایی می‌کنند.

کومار می‌گوید: مقدار سیتوکینهایی که بوسیله سلولها در پاسخ به عفونت سارس کووید-2 تولید می‌شود، حدود 50 برابر بالاتر از مقداری ست که در پاسخ به زیکا یا ویروس نیل غربی دیده شده است. پژوهشگران مطمئن نیستند که چه درصدی از بیماران با وضعیت وخیم از طوفان سیتوکین خواهند مرد یا حتی چرا بعضی افرادی که عفونت دارند، چنین واکنشی را نشان می‌دهند در حالی که بقیه اینطور نیستند. بیماران کووید-19 از مشکلات پازل بندی شده نیر می‌میرند مثل آریتمی قلبی.

حمله شدید سیستم ایمنی ظاهر نقش مهمی در شدت بیماری ایفا می‌کند. به عنون مثال در یک تحقیق در مورد 21 بیمار مبتلا به کووید-19 بستری شده در بیمارستانی در چین، دریافتند که 11 بیماری که به دلیل نیاز به اکسیژن در رده بیماران وخیم قرار گرفتند، به احتمال بیشتری نسبت به آنهایی که بیماری در حد متوسطی داشتند، میزان بالاتری سیتوکین داشتند. تحقیق جداگانه‌ای در مورد 191 بیمار کووید-19 از دو بیمارستان در چین نشان داد که سطح بالای سیتوکین ای ال 6 با خطر بالای بیماری ارتباط داشتند.

پیشگیری از طوفان

برای بعضی از بیماران، داروهایی که ممکن است حمله بدن به خود را خنثی کند، می‌توانند نجات دهنده باشند. رایان پاچت پزشک عمومی در ایالت واشنگتن، در اوایل مارس علائم کووید-19 را داشت. وی نزدیک به 2 هفته به ونتیلاتور و دستگاه کمک تنفسی متصل بود و بعد از تزریق وریدی آکتمرا داروی آرتریت روماتوئید که گیرنده‌های سیتوکین ای ال 6 را که یکی از چند عامل طوفان سیتوکین کووید-19 است، بهبود یافت.

پزشک دیگری هم در ریچموند، از یک عفونت جدی کووید-19 بعد از چند دوز آکتمرا (توسیلیزوماب) از یک عفونت جدی کووید-19 بهبود پیدا کرد. با وجود موارد این چنینی که تشویق کننده هستند، پژوهشگران هشدار می‌دهند که داروها آزمایشی بودند و این موارد، واقعا اطلاعات علمی محکمی را در مورد اینکه آیا داروها به آن روشی که ما فکر می‌کنیم باید انجام دهند، عمل می‌کنند یا هیچ راهنمایی در مورد اینکه چه موقع باید استفاده شوند، به ما نمی‌دهند. برای استفاده از این اطلاعات، نیاز به آزمایشات بالینی کنترل شده تصادفی است که یک دارو را در برابر دارونما آزمایش کند. ده‌ها پژوهش در حال آزمایش کردن آکتمرا و سایر داروها هستند تا ببینند آیا می‌توانند پاسخ بیش از اندازه بدن به ویروس را مهار کنند. به عنوان مثال، کومار قصد دارد داروی آرتروز دیگری به نام اورانوفین را آزمایش کند. نشانه‌های دیده شده که این دارو می‌تواند ویروس را از سلولهای آلوده از بین ببرد.

اغلب این داروها گران هستند. اکتمرا  هر دوز آن می‌تواند هزاران دلار قیمت داشته باشد. در حالی که این دارو به میزان زیادی برای کمک به افرادی که بیماریهای خودایمن دارند، استفاده می‌شود، پزشکان در مورد دادن آن به افرادی با عفونتهای فعال احتیاط بیشتری می‌کنند چون عملکردهای سیستم ایمنی بدن را که ممکن است برای مقابله با ویروس مورد نیاز باشد، کاهش می‌دهد. مکس کونیگ پزشک روماتولوژیست در دانشگاه جان هاپکینز، تحقیقات منظم خود برای بررسی طوفانهای سیتوکین در بیماران کووید-19 را متوقف کرده است. وی گفت: چیز منحصربفردی در مورد ویروس عامل کووید-19 وجود دارد. این ویروس نسبت به سایر ویروسها به خصوص ویروسهای شایع متفاوت عمل می‌کند. اکثر افرادی که با اپشتین بار یا آنفولانزا عفونی شده‌اند، چنین پاسخی را نمی‌دهند. هنوز یک بخش چشمگیری از بیماران بستری شده کووید-19، سیتوکین بالایی دارند.

کونیگ فکر می‌کند به جای مسدود کردن سیتوکین‌ها، احتمال دارد با مسدود کردن برخی از مواد شیمیایی تحریک کننده انتشار که کاتچول آمین نام دارند، می‌توان جلوی طوفان را گرفت. در این شرایط ما می‌دانیم قبل از اینکه خیلی بالا بروند، یک موج از کاتچول آمینها وجود دارد. اگر از این موج پیشگیری کنید، پاسخ سیستم ایمنی کاملا عادی خواهد بود. به لحاظ تئوری، این روش ممکن است از صدمه بیشتر جلوگیری کند چون سیتوکین‌ها هرگز شانسی برای تخریب بافتها نخواهند داشت. کونیک متوجه شد بعضی شواهد اولیه از این نظریه، حمایت می‌کنند. در یک پژوهش اخیر منتشر شده برای medRvix، کونیک و همکارانش سوابق پزشکی بیش از 12673 بیمار مبتلا سندرم زجر تنفسی حاد یا همان ARDS را تجزیه و تحلیل کردند، همان تشخیصی که برای بسیاری از بیماران مبتلا به بیماری شدید کووید-19 شده‌اند. این بیماران با ویروس عامل کووید-19 آلوده نشده بودند.

وی دریافت بیمارانی که داروهایی مسدود کننده آزاد شدن کاتچول آمین ها در سال قبل از تشخیصشان مصرف کردند، مثل بعضی از انواع داروهای فشار خون، حدود 20% کمتر احتمال نیاز به ونتیلاتور پس از تشخیص در مقایسه با بقیه داشتند، اثری که به لحاظ آماری چشمگیر بود. این تحقیق به دقت بازبینی نشده است. این بخشی از تلاش برای یافتن سریعتر یافته‌های علمی در همه گیری‌ها است. کونیگ می‌گوید برای پی بردن به اینکه آیا این روش به نگه داشتن بیماران کووید-19 در خارج از بیمارستان یا نیاز نداشتن به ونتیلاتور در دنیای واقعی کمک کند، باید تحقیقات بیشتری انجام شود.